TUTCRIS - Tampereen teknillinen yliopisto

TUTCRIS

Modulation of Membrane Lipid Receptors Explored via Multiscale Computer Simulations

Tutkimustuotos

Yksityiskohdat

AlkuperäiskieliEnglanti
KustantajaTampere University of Technology
Sivumäärä92
ISBN (elektroninen)978-952-15-4301-2
ISBN (painettu)978-952-15-4272-5
TilaJulkaistu - 13 joulukuuta 2018
OKM-julkaisutyyppiG5 Artikkeliväitöskirja

Julkaisusarja

NimiTampere University of Technology. Publication
Vuosikerta1606
ISSN (painettu)1459-2045

Tiivistelmä

Tässä työssä käsitellään GM1 ja fosfatidyyli-inositoli-4,5-bisfosfaatti (PI(4,5)P2) lipidireseptoreita. GM1 on gangliosidi, joka esiintyy solukalvon ulommaisella puolella ja vastaanottaa solun ulkopuolelta tulevia signaaleja. PI(4,5)P2 on tärkeä fosfatidyyliinositoli ja esiintyy solukalvon sytosolisella osalla. Soluille elintärkeisiin toimintoihin osallistumisen takia lipidireseptoreiden vuorovaikutukset muiden lipidien sekä proteiinien kanssa ovat olleet monien tutkimusten kohteena. Suuresta huomiosta ja panostuksesta huolimatta reseptoreiden toiminnallisista yksityiskohdista tiedetään kuitenkin edelleen verrattain vähän. Tämä johtuu nykyisten kokeellisten menetelmien haasteista tutkia pieniä nanoskaaloja sekä niiden nopeaa dynamiikkaa. Tässä työssä käytetään atomistisia sekä karkeistettuja molekyylidynamiikkasimulaatioita kyseisten lipidireseptoreiden rakenteellisten ja dynaamisten ominaisuuksien selvittämiseen.

Väitöstyön ensimmäisessä osassa tutkitaan PI(4,5)P2-reseptorin vuorovaikutuksia integriinin kanssa. Simulaatiot paljastivat uuden mekanismin, jolla PI(4,5)P2 yhdessä talin-proteiinin kanssa voi häiritä integriinin kalvossa olevan osan vakautta. Tulokset tarjoavat uuden mahdollisen selityksen sille, miten integriinien aktivoitumista voidaan säädellä solukalvoissa.

Jälkimmäinen osa tästä väitöstyöstä keskittyy lipidireseptorien toimintamekanismien säätelyyn. Ensiksi tutkitaan koleratoksiinin sitoutumista sekä sen luonnolliseen GM1reseptoriin että sen fluoresoivaksi muokattuun GM1-vastinpariin. Tulokset osoittavat selkeän eron proteiinin sitoutumisessa näiden reseptorien välillä, korostaen yleisesti käytettyjen fluoresoivien aineiden merkitystä ja vaikutusta tutkittaviin kohteisiin. Seuraavaksi selvitetään sytosolissa olevan kalsiumin vaikutus PI(4,5)P2-reseptoriin ja sen aiheuttamiin muutoksiin proteiinin sitoutumisessa. Tulokset yhdistetään myös solusignalointireittiin kokeellisen yhteistyön kautta. Viimeiseksi tutkitaan perusperiaatetta siitä, miten PI(4,5)P2-reseptori sitoo tiettyjä proteiineja pelkästään solukalvossa, mutta ei muissa solun soluelimissä. Tulokset havainnollistavat, että solukalvon kolesteroli parantaa proteiinien sitoutumista PI(4,5)P2-reseptoriin. Tämä voi selittää soluelinten identiteettiä, kun jo ennestään tiedetään, että kolesterolikonsentraatio muuttuu eri solukalvoissa ja on korkeimmillaan juuri plasmakalvossa.

Kokonaisuutena tämä työ tarjoaa uusia näkemyksiä lipidireseptorien toiminnallisuudesta sekä lipidi–proteiini -vuorovaikutusten säätelystä. Työ korostaa laskennallisten ja kokeellisten tutkimusten yhteistyön tärkeyttä ja hyödyllisyyttä.

Tilastokeskuksen tieteenalat

Latausten tilastot

Ei tietoja saatavilla